年6月18日,位于郑州市的河南省财政税务高等专科学校发生一起罕见的特大砷(即砒霜)中毒事件。有人为泄私愤将砒霜投进了该校二食堂的面粉中,名师生中毒倒下,生命危在旦夕。郑州市领导指示立即动用该市所有的库存解毒药品,并向上海发出求援急电。在服用及时空运来的基丁二酸解毒药后,所有中毒者全部转危为安,不仅无一例死亡,而且没有留下任何后遗症,创下令全国震惊的奇迹。
事实上,二基丁二酸解毒药的效用远不止这一个。除砷外,它对铅、汞、锑、铜等多种金属中毒都有促排解毒作用,堪称金属解毒药中的“王牌”。年该药获新药证书后就成为国家基本药物至今,并被载入《中国的世界纪录》(年)科技卷。获得国家科技进步二等奖。同年2月份,美国食品药品监督管理局(FDA)批准该药生产,用于儿童铅中毒的治疗,这是美国首次仿制中国发明的新药。年该药申请补充适应症,增加对铜代谢障碍引起的肝-豆状核变性(Wilson氏病)疾病的治疗,年获得国家新药证书后成为治疗肝豆状核变性患者的首选口服药物。
到目前为止,二基丁二酸仍是世界上口服治疗金属中毒的理想药物,而国内合成二丁二酸的第一人就是我国著名的药物化学家、有机化学家、中国科学院院士谢毓元。
谢毓元(来源:百度网)谢毓元,年4月17日出生于北京,先后就读于私立东吴大学(沪校)化工系,南京临时大学化学系,清华大学化学系,受多位名师指点。清华毕业后,他因成绩优秀而留校,曾任无机、有机分析助教。年谢毓元进入中科院有机化学所药物研究室(中科院上海药物研究所前身,简称药物所)工作,从此跟瓶瓶罐罐的药物研究打了一辈子交道。
一双幸福的手
自进入药物所以来,谢毓元先后参与了常山叶中常山碱的提取及含量测定、普鲁卡因的合成工艺改进、抗血吸虫病治疗药物的化学合成等工作,上文提到的二巯基丁二酸合成便是其中的一部分。工作中的突出表现使谢毓元获得年度留苏预备生的选拔资格。
年11月,谢毓元乘坐七天七夜的国际专列到达留学的目的地——位于莫斯科的苏联医学科学院生物及化学研究所,师从舍米亚金院士。
因谢毓元初来乍到,对已知化合物的合成,舍米亚金院士会让他按照已经成功的步骤和方法进行实验,对未知化合物的合成,则会提出实验建议。有一次,舍米亚金院士将一个中间原料的合成方法告诉谢毓元并要他合成。谢毓元仔细查阅资料后发现,可以用更为简便的方法实现。第二天他就跟舍米亚金院士进行讨论,结果遭到导师的严肃反对。
谢毓元对导师的反对表示尊重和理解,但并不盲从。当天晚上他按照自己的方法,制备出了中间体,并进行了重结晶。当谢毓元将合成的化合物交给舍米亚金院士时,导师大吃一惊,觉得这是一件不可能的事情。他马上安排将化合物送到分析室,经分析测定,证实谢毓元获得了成功。
至此,舍米亚金院士对他大为赞许,“你们国家有个成语叫成则为王,我们国家也有个说法,成功者是不受责备的!”之后,导师对谢毓元格外的信任、放心,实验室里其他人合成不出来的化合物,也会交给他做,并称赞他有一双幸福的手!
年,谢毓元在莫斯科红场留影在三年半紧张的研究生生活中,谢毓元几乎把所有的时间都放在化学实验上,每天晚上实验室的灯光都亮到十一点多,他却乐此不疲。留苏的经历让他的科研工作得到了完整的训练,也造就了谢毓元善于探索、锲而不舍、自强不息的学习钻研精神和毅力。
年8月,取得副博士学位的谢毓元回到药物所工作,全身心投入天然产物化学的研究中。
“一石三鸟”的研究策略
回国之初,谢毓元先后完成了灰黄霉素的全合成、莲心碱的绝对构型确证及全合成、甘草查尔酮的结构确定及全合成、补骨脂乙素的全合成等工作。其中,莲心碱是第一个由中国人确定化学结构和全合成的生物碱,为探索新生物活性物质及原理提供了线索。
这些工作在当时对天然产物化学研究的系列性和完整性起了积极的推动作用,于年7月作为药物所“中草药活性成分的研究——十二种新有效成分的发现”的组成部分,获得国家自然科学二等奖。
中草药活性成分的研究--十二种新有效成份的发现获年国家自然科学二等奖的奖状
六十年代末,正当谢毓元准备在活性天然产物全合成方面大展拳脚时,他却在短期内承接了三项军工任务,分别为研制钚-、钍-及锆-95的促排药物。
由于军工任务的特殊性和保密性,政审严格,谢毓元手下可用之人只有两人。如何在较短的时间内快速完成上级指派的任务,是谢毓元面临的重大挑战。经过充分的文献调研,谢毓元发现这三个元素的性质有其共通之处:三个元素外层电子排布极其相似,最外层电子数均为2,均为第三副族或第四副族元素;化合价均有+3和+4价。因此,当这三种元素的离子在与络合剂配位时应该表现出相似的性质。
一个“一石三鸟”的研究策略在谢毓元脑海里形成,只要找到一个化合物,就能将这三个核素的促排同时解决,从而达到毕其功于一役的目的。
最终谢毓元成功研制出国际首创的一个具有多胺羧结构的邻苯二酚型螯合剂——促排药螯核羧酚(,又名喹胺酸),并于年获得国防科委三等奖。
年,螯合羧酚鉴定会合影(前排右三在这之后,谢毓元又先后研制出另一个国际首创的促排药物,放射性锶-90促排药——酰膦钙钠(于年获得卫生部一等奖)和迄今依然是国际上铀促排效果最好的化合物双酚胺酸。
长年从事医用螯合剂研究使谢毓元在放射性核素促排药物方面逐渐深入并形成一套系统的研究方法,成为他学术生涯的核心研究部分。
由于临床病例少,这几个促排药物至今都没有被正式批准成药。每每提及,谢毓元的遗憾之情溢于言表。面对资金支持不足,配套研究体系缺乏等境况,自80年代开始,谢毓元渐渐把自己在医用螯合剂领域积累的研究转向民用,比如抗骨质疏松药物的研究、抗肿瘤药物的研究等。
“救火”救出个“天丰素”
七十年代末,美国发现油菜素内酯(brassinolide)是一个很好的促进植物生长的调节剂。八十年代初,日本进行了仿生合成。但起初合成的目标化合物的结构比较复杂,合成成本高,后经研究发现仿生合成不必合成油菜素内酯本身,只要合成它的立体异构体——表-油菜素内酯即可。虽然它的生物活性为油菜素内酯的10%左右,但合成方法比油菜素内酯简便,易于推广应用。
年,在上海市科委主持下,由中科院上海植物生理研究所与药物所协作研制表-油菜内酯,其中药物所负责表-油菜内酯的合成研究。时任药物所所长的谢毓元将这项任务交给了合成室的一名研究人员负责。
合成工作开展的并不顺利,七八个月后,药物所仅得到很少量的目的产物。而此时该研究人员即将去美国,其他课题组的人员也无法抽出人手接管,在这种情况下,谢毓元充当起了救火队员的角色,亲自上阵指导表-油菜素内酯的合成。
经过7个多月的摸索,他迅速打通合成路线,还对原有路线做了许多改进,使之适合大规模合成,并突击合成出了11.5克的表-油菜素内酯样品。同时,谢毓元又发现日本人在合成表-油菜素内酯的时候,只取了24表-油菜素内酯。另一个同属于油菜素内酯的立体异构体,也同样有效的副产品——3表-油菜素内酯被丢弃。
他认为如果单取表-油菜素内酯,而丢掉副产品,成本会比较高。如果不丢掉副产品,而是把它们混在一起,这样每亩地大概只需要几毛钱,农民是完全可以接受的。这就是后来的混表-油菜素内酯。
年,油菜素内酯技术转让后去广东江当时,年近七十的他,不顾年迈体弱,亲自赴外地联系农田实验,通过大量试验,肯定了“混表-油菜素内酯”比其他多种植物生长激素的效果更显著,经喷洒过的作物其营养价值还有所提高。
该成果以万的价格转让给广东省的江门农药厂生产后,谢毓元派组里几个人专门到江门农药厂协助工作,很快他们实现规模生产,并将商品定名为“天丰素”。据当时统计:只要全国10%的农作物使用“天丰素”,就能增产粮食万吨,增收亿元以上,蔬菜可增收亿元。年该商品就实现了一千万元产值,并在上海科学技术博览会荣获金奖;年被国家科委批准列为“九五”期间国家级重点科技成果推广技术项目。
为响应国家需要,无条件服从组织安排的谢毓元,一生曾多次转换科研方向,却始终不曾离开这些瓶瓶罐罐。凭借锲而不舍的精神,超强的学习力和对科研的热爱,坚持将每项工作做深、做透,在多个科研领域里都取得了重大成绩。
不负科研,不负人民,谢毓元用自己辛勤的工作造福社会。
文:毛汝倩,中国科学院上海药物研究所,六级职员
阅读更多科学家故事,请参考《本然化成:谢毓元传》,李明辉、毛汝倩、杨春皓著,中国科学技术出版社、上海交通大学出版社,.
参考文献:
1.郑州市卫生防疫站《河南省财税高等专科学校例砷中毒事件的调查报告》(《河南预防医学杂志》,年第3卷第6期,-)
2.周忠麟《“王牌解毒药”院士谢毓元》(《上海滩》,年第1期,4-5)
3.李明辉、毛汝倩、杨春皓《本然化成》谢毓元传,中国科学技术出版社,.1
4.耿挺《在瓶瓶罐罐中收获人生——记中科院院士谢毓元》,(《上海科技报》,.4.24)
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